科学研究 |
胡泽平, PhD

胡泽平

研究员，博士生导师

分别于山东大学齐鲁医学院、中国食品药品检定研究院和新加坡国立大学获学士、硕士和Ph.D.学位。后于美国西北太平洋国家实验室Richard D. Smith组从事生物质谱和代谢组学的博士后研究。2012年受聘于美国德克萨斯大学西南医学中心任研究助理教授、儿童研究所代谢组学平台技术主任。2016年12月起任白菜网注册领取体验准聘系列PI、特别研究员。 长期致力于基于组学技术研发的转化医学和药物研发研究，回国5年多来以通讯（含共同）作者在Journal of Clinical Investigation (2022), Nature Cardiovascular Research (2022), Nature Cancer (2022), Nature Metabolism (2021a; 2021b), Cell Metabolism (2018), Science Translational Medicine (2018), Nature Communications (2021a; 2021b), Cell Discovery (2022), Analytical Chemistry (2021), Particle and Fibre Toxicology (2022), FASEB Journal (2019), Pharmacology & Therapeutics (2021), Clinical Pharmacology & Therapeutics (2019) 等期刊发表论文15篇。此外，一系列重要的合作研究发表于Nature (5篇), Nature Genetics, Nature Cell Biology等期刊，共计发表论文60余篇，被引用6200余次。现（曾）主持国家基金委重大研究计划重点项目、“未来生物技术”原创探索项目、面上项目、科技部国家科技重大专项、重点研发专项等6项国家级科研项目。获邀担任Cell Research, Signal Transduction and Targeted Therapy, Nature Communications, Science Advances, Cell Reports, Trends in Analytical Chemistry等20余个期刊的审稿人，以及国家基金委和科技部的项目评审专家。

研究方向

药物新靶标的鉴定（发现与确证）是原创药物研发的关键，也是严重制约当前新药研发的关键瓶颈，亟需实现突破性发展。近年来越来越多的研究证明，除糖尿病、心血管疾病等典型代谢性疾病以外，绝大多数重大疾病，如癌症、病毒性传染病、免疫性疾病、神经退行性疾病等都与代谢异常密切相关。因此，针对疾病代谢异常的功能与分子机制进行深入研究，可以回答重要的基础代谢生物学问题，精准、高效地发现具有治疗靶标潜力的关键通路或分子，为转化医学和药物研发提供重要的潜在药物靶标。代谢组学、代谢流分析和多组学整合分析技术可以对代谢异常进行无偏差的全景式分析，并对其异常通路及分子机制进行深入研究，已经发展成为代谢研究的关键技术手段。

 
本课题组的主要研究方向如下：

1. 新型代谢组学和代谢流分析，及人工智能（AI）辅助多组学大数据智能化整合分析技术研发：基于色谱-质谱（LC-MS和GC-MS）平台，研发超灵敏、宽覆盖、高精准、单细胞的新一代前沿代谢组学技术，突破灵敏度的技术瓶颈，用于揭示微量样本、单细胞或大队列临床样本的代谢重塑规律；研发基于稳定同位素示踪法的新型代谢流分析技术，用于阐释代谢重塑的动态变化规律及分子调控机制；研发AI辅助的多组学（基因组学、转录组学、蛋白质组学、蛋白质修饰化组学、代谢组学、脂质组学等）大数据智能化整合分析技术，用于多维分子层面的复杂疾病机制研究。

2. 疾病或生理状态的代谢重塑及其生物学功能与分子调控机制研究：以所发展的前沿代谢组分析技术和基于AI等计算技术的多组学大数据智能化整合分析技术，揭示疾病（特别是癌症、病毒性传染病、心血管疾病等）、抗癌药物耐药性、或生理状态（干细胞、发育、衰老）等的代谢重塑；并以分子和细胞生物学等手段深入阐明其相应的生物学功能与分子调控机制。

3. 药物新靶点鉴定、biomarker发现与精准医学：基于针对疾病代谢重塑的功能与调控机制研究，挖掘与疾病发生发展或耐药性相关的代谢依赖性（或脆弱性），由此发现并验证新型药物靶点，或设计新型联合治疗方案；以药物代谢组学（pharmaco-metabolomics）发现和验证与疾病状态或药物应答相关的预测性或伴随诊断biomarker，用于疾病早筛、转归预测、或患者分层与药物疗效/毒性预测，指导药物临床试验的患者分层与精准治疗。

胡泽平课题组研究方向概览

研究成果与贡献

1. 发展了一系列基于色谱-质谱平台的代谢组学和代谢流分析技术。其中包括一种超灵敏的靶向代谢组学方法，突破了灵敏度的技术瓶颈，率先实现了在极少量（～5,000）细胞中进行代谢组学分析，并以此与合作者揭示了造血干细胞的代谢特征及其生物学意义（Nature 2017a, 合作）。此外，对极少数（100个）早期小鼠胚胎进行了代谢组学分析，揭示了早期胚胎发育过程中代谢的动态变化，比较了二细胞胚胎与囊胚的代谢特征差异，并阐释了重要差异代谢物在早期胚胎发育过程中影响胚胎发育的功能（Nature Metabolism 2021a）。在此基础上，发展了基于新型衍生化试剂的超灵敏、宽覆盖的代谢组学和代谢流分析技术，实现了更高灵敏度和更宽覆盖度，为推动进一步发展单细胞代谢组学技术奠定了基础（Analytical Chemistry 2021）。

2. 以所发展的代谢组学和代谢流分析技术为基础，结合人工智能（AI）辅助的多组学大数据整合分析技术，对多种疾病进行了代谢重塑机制与药物靶标发现研究。

2.1 在癌症研究方面，1）揭示了小细胞肺癌亚组的代谢重编程及其分子机制，发现了新型治疗靶标并提供了潜在靶向药物，突破了该病数十年缺乏靶向治疗策略的瓶颈（Cell Metabolism 2018）；2）在关于肺腺癌（LUAD）的代谢进化研究中，通过对大队列临床样本的分析，揭示了LUAD癌变早期诊断的预测生物标志物，并定义了浸润性腺癌具有不同临床特征的三种代谢亚型；确定了胆汁酸代谢失调在 LUAD 转移中的功能，提供了LUAD早期检测biomarker，并提供了新的潜在治疗靶标（Nature Communications 2021a）；3）在针对小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）药物耐受的研究中，揭示了非小细胞肺癌EGFR-TKI治疗导致药物耐受性持续（DTP）细胞发生神经递质乙酰胆碱（ACh）的代谢重塑及其调控机制，同时证实了靶向ACh信号通路能够有效抑制药物耐受性持续状态形成并延缓肿瘤复发，为克服非小细胞肺癌靶向治疗耐药性提供了新的策略（Journal of Clinical Investigation 2022）；4）阐述了癌症相关成纤维细胞通过NUFIP1依赖的自噬途径，在胰腺癌肿瘤微环境中分泌核苷，促进胰腺癌增殖的新机制（Nature Cancer 2022）。

2.2 在心肌病研究方面，通过代谢组学与脂质组学解析了肥厚型心肌病（HCM）患者心肌组织以及血浆中的代谢轮廓，结合机器学习算法鉴定出精确诊断 HCM 以及预测 HCM 患者预后的代谢物集合，并利用一致性聚类方法发现具有不同心功能和预后的三类 HCM 代谢亚型，最后整合代谢组与蛋白组数据提出干预磷酸戊糖以及氧化还原途径作为 HCM 潜在的治疗靶点（Nature Cardiovascular Research 2022）。

2.3 在病毒性传染病方面，率先采用多组学或者代谢组学技术从代谢角度揭示了寨卡病毒所致胎儿小头症（Nature Metabolism 2021b）、发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）致病（Science Translational Medicine 2018）、新冠病毒所致细胞因子风暴（Nature Communications 2021b）的致病分子机制，并分别为其临床治疗鉴定了潜在治疗靶标，证明了小分子抑制剂（包括FDA批准的“老药”）在相关治疗中的疗效，为临床治疗提供了新思路和新策略。

2.4 另外，开展了广泛的国内、国际合作，分别阐释了黑色素瘤、肺癌、造血干细胞、心脏再生的代谢重塑及其分子机制，揭示了相应的潜在治疗新靶标和新策略（Nature, 2015; Nature 2017a; Nature 2017b; Nature 2017c; Nature Genetics 2015; Nature Cell Biology 2017; Cell Metabolism 2014） 。

3. 与葛兰素史克（GSK）公司合作，率先对阿尔茨海默病（AD）的TASTPM转基因小鼠模型进行代谢组学分析研究，发现了可用于新药candidates疗效评估的生物标志物，用以加速新药研发进程（Journal of Proteome Research, 2012）。

荣誉和奖项

· Bayer Investigator Award（2017）

· 第十四届全国医药卫生青年科技论坛二等奖（2019）

· 中国抗癌协会肿瘤代谢专委会年度优秀委员（2019）

· 白菜网注册领取体验优秀教学奖（2019）

· Bayer Investigator Award（2020）

· 白菜网注册领取体验优秀博士论文导师（2022）

参编教材


《高等药物分析学》副主编（主编：毕开顺教授，沈阳药科大学），人民卫生出版社，2021年，全国高校药学类研究生规划教材

代表性论文（按时间倒序，*通讯作者；#第一作者）

1. Nie M#, Chen N#, Pang H#, Jiang T#, Jiang W, Tian P, Yao L, Chen Y, DeBerardinis RJ, Li W, Yu Q, Zhou C, Hu ZP*. Targeting acetylcholine signaling modulates persistent drug tolerance in EGFR-mutant lung cancer and impedes tumor relapse. Journal of Clinical Investigation. 2022;e160152

2. Yuan M, Tu B, Li H, Pang H, Zhang N, Bai J, Shu Z, Christopher C, Huo S, Zhai J, Yao K, Wang L, Ying H, Zhu WG, Fu D, Hu ZP*, Zhao Y*. Cancer associated fibroblasts employ NUFIP1-dependent autophagy to secrete nucleosides and support pancreatic tumor growth. Nature Cancer. 2022;3(8):945-960.被Nature Cancer 的News & Views评论 (Tumor Microenvironment: NUFIP1+ stroma keeps PDAC fed, https://www.nature.com/articles/s43018-022-00421-x)

3. Wang W#, Wang J#,*, Yao K#, Wang S#, Nie M, Xu J, Wu G, Lu M, Pei H, Luo X, Li D, Yang T, Li P, Song L*, Hu ZP*. Metabolic characterization of hypertrophic cardiomyopathy in human hearts. Nature Cardiovascular Research. 2022;1(1):445–461

4. Jiang Y*,#, Deng Y#, Pang H#, Ma T, Ye Q, Chen Q, Chen H, Hu ZP*, Qin CF*, Xu Z*. Treatment of SARS-CoV-2 induced pneumonia with NAD+ and NMN in two mouse models. Cell Discovery. 2022;8:38

5.  Cheng W#, Pang H#, Campen MJ, Zhang J, Li Y, Gao J, Ren D, Ji X, Rothman N, Lan Q, Zheng Y, Leng S*, Hu ZP*, Tang J*. Circulatory metabolites trigger ex vivo arterial endothelial cell dysfunction in population chronically. Particle and Fibre Toxicology. 2022;19(1):20.

6. Nie M#, Yao K#, Zhu X#, Chen N, Xiao N, Wang Y, Peng B, Yao LA, Li P, Zhang P*, Hu ZP*. Evolutionary metabolic landscape from preneoplasia to invasive lung adenocarcinoma with therapeutic implications. Nature Communications. 2021;12(1):6479. 被Nature Reviews Cancer 选为Research Highlights (Metabolic Transitions, https://www.nature.com/articles/s41568-021-00438-x)

7. Zhao J#, Yao K#, Yu H#, Zhang L#, Xu Y#, Chen L, Sun Z, Zhu Y, Zhang C, Qian Y, Ji S, Pang H, Zhang M, Chen J, Correia C, Weiskittel T, Lin DW, Zhao Y, Chandrasekaran S, Fu X, Zhang D, Fan HY, Xie W, Li H, Hu ZP*, Zhang J*. Metabolic remodeling during early murine embryo development. Nature Metabolism. 2021;3(10):1372-1384.被选为封面文章(https://www.nature.com/natmetab/volumes/3/issues/10)；被Science选为Editor’s Pick (Translational Metabolism, https://www.science.org/doi/10.1126/science.acx9416)

8. Pang H#, Jiang Y#, Li J#, Wang Y#, Nie M#, Xiao N, Wang S, Song Z, Ji F, Chang Y, Zheng Y, Yao K, Yao L, Li S, Song L*, Lan X*, Xu Z*, Hu ZP*. Aberrant NAD+ metabolism underlies ZIKA virus-induced microcephaly. Nature Metabolism. 2021;3(8):1109-1124. 被Clarivate Analytics的BioWorld Science采访报道(https://www.bioworld.com/articles/510514-aberrant-nad-metabolism-underlies-zika-microcephaly)

9. Xiao N#, Nie M#, Pang H#, Wang B#, Hu J#, Meng X, Li K, Ran X, Long Q, Deng H, Chen N, Li S, Tang N*, Huang A*, Hu ZP*. Integrated cytokine and metabolite analysis reveals immunometabolic reprogramming in COVID-19 patients with therapeutic implications. Nature Communications. 2021;12(1):1618.

10. Meng X#, Pang H#, Sun F, Jin X, Wang B, Yao K, Yao L, Wang L, Hu ZP*. Simultaneous 3-nitrophenylhydrazine derivatization strategy of carbonyl, carboxyl and phosphoryl submetabolome for LC-MS/MS-based targeted metabolomics with improved sensitivity and coverage. Analytical Chemistry. 2021;93(29):10075-10083.

11. Shi Z, Xu S, Xing S, Yao K, Zhang L, Xue L, Zhou P, Wang M, Yan G, Yang P, Liu J, Hu ZP*, Lan F*. Mettl17, a regulator of mitochondrial ribosomal RNA modifications, is required for the translation of mitochondrial coding genes. The FASEB Journal. 2019;33(11):13040-13050.

12.  Huang F, Ni M, Chalishazar MD, Huffman KE, Kim J, Cai L, Shi X, Cai F, Zacharias LG, Ireland AS, Li K, Gu W, Kaushik AK, Liu X, Gazdar AF, Oliver TG, Minna JD, Hu ZP*, DeBerardinis RJ*. Inosine monophosphate dehydrogenase dependence in a subset of small cell lung cancers. Cell Metabolism. 2018;28(3):369-382.e5.

13.  Li XK, Lu QB, Chen WW, Xu W, Liu R, Zhang SF, Du J, Li H, Yao K, Zhai D, Zhang PH, Xing B, Cui N, Yang ZD, Yuan C, Zhang XA, Xu Z, Cao WC*, Hu ZP*, Liu W*. Arginine deficiency is involved in thrombocytopenia and immunosuppression in Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome. Science Translational Medicine. 2018;10(459). pii: eaat4162. 被选为封面文章(https://www.science.org/toc/stm/10/459)

14.  Liang L, Sun F, Wang H, Hu ZP*. Metabolomics, metabolic flux analysis and cancer pharmacology. Pharmacology & Therapeutics. 2021;224:107827. (Invited Review)

15.  Pang H, Jia W*,Hu ZP*. Emerging applications of metabolomics in clinical pharmacology. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2019;106(3):544-556. (Invited Review)

16.  唐嘉键, 胡泽平*. 代谢组学在精准用药研究中的应用进展. 沈阳药科大学学报. 2021;309(10):1113-1118

17. 李文杰, 胡泽平*. 代谢流分析在肿瘤代谢研究中的应用进展. 中国医学前沿杂志（电子版）2019;11(2):18-22.

18. 姚利昂, 胡泽平*. 肿瘤代谢重编程与药物耐药性. 中国医学前沿杂志（电子版）2019;11(2):23-27.

19. Agathocleous M, Meacham C, Burgess RJ, Piskounova E, Bruner E, Cowin B, Crane GM, Murphy MM, Hu ZP, DeBerardinis RJ, Morrison SJ. Ascorbate regulates haematopoietic stem cell function and suppresses leukaemogenesis. Nature. 2017;549(7673):476-81.

20. Kim J, Hu ZP, Cai L, Choi E, Rodriguez-Canales J, Villalobos P, Lin YF, Ni M, Unsal-Kacmaz K, Peña CG, Castrillon DH, Chen BPC, Wistuba I, Minna JD, DeBerardinis RJ. CPS1 maintains pyrimidine pools and DNA synthesis in KRAS/LKB1-mutant lung cancer cells. Nature. 2017;546(7656):168-72.

21. Nakada Y, Canseco DC, Thet S, Abdisalaam S, Asaithamby A, Santos CX, Shah A, Zhang H, Faber JE, Kinter MT, Szweda LI, Xing C, Hu ZP, Deberardinis RJ, Schiattarella G, Hill JA, Oz O, Lu Z, Zhang CC, Kimura W, Sadek HA. Hypoxia induces heart regeneration in adult mice. Nature. 2017;541(7636):222-7.

22. Liu X, Zhang Y, Ni M, Cao H, Signer RAJ, Li D, Li M, Gu Z, Hu ZP, Dickerson KE, Weinberg SE, Chandel NS, DeBerardinis RJ, Zhou F, Shao Z, Xu J. Regulation of mitochondrial biogenesis in erythropoiesis by mTORC1-mediated protein translation. Nature Cell Biology. 2017;19(6):626-38.

23. Piskounova E, Agathocleous M, Murphy MM, Hu ZP, Huddlestun SE, Zhao Z, Leitch AM, Johnson TM, DeBerardinis RJ, Morrison SJ. Oxidative stress inhibits distant metastasis by human melanoma cells. Nature. 2015;527(7577):186-91.

24. DeNicola GM, Chen PH, Mullarky E, Sudderth JA, Hu ZP, Wu D, Tang H, Xie Y, Asara JM, Huffman KE, Wistuba II, Minna JD, DeBerardinis RJ, Cantley LC. NRF2 regulates serine biosynthesis in non-small cell lung cancer. Nature Genetics. 2015;47(12):1475-81.

25.  Srivastava N, Kollipara RK, Singh DK, Sudderth J, Hu ZP, Nguyen H, Wang S, Humphries CG, Carstens R, Huffman KE, DeBerardinis RJ, Kittler R. Inhibition of cancer cell proliferation by PPARγ is mediated by a metabolic switch that increases reactive oxygen species levels. Cell Metabolism. 2014;20(4):650-61.

26. Curtis MM, Hu ZP, Klimko C, Narayanan S, Deberardinis R, Sperandio V. The gut commensal Bacteroides thetaiotaomicron exacerbates enteric infection through modification of the metabolic landscape. Cell Host & Microbe. 2014;16(6):759-69.

27. Hu ZP, Browne ER, Liu T, Angel TE, Ho PC, Chan EC. Metabonomic profiling of TASTPM transgenic Alzheimer's disease mouse model. Journal of Proteome Research. 2012;11(12):5903-13.



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