饶燏教授长期从事药物发现的化员工物学研究，研究的疾病领域主要包括‘恶性肿瘤，耐药病原体’等。其课题组近年来围绕抗感染（如病毒，细菌，疟疾等），抗肿瘤（如淋巴瘤，乳腺癌等）疾病的药物开发开展了一系列具有原创性和系统性的研究工作，并申请了多项药物专利。近年来致力于蛋白质降解技术（PROTAC）的开发和应用。截至目前，已在国际权威期刊（如Nature Communications, Cell Research, Leukemia, Cell Discovery, Journal of Medicinal Chemistry, Protein & Cell, Nature, Angew.Chieme, JACS, Chem. Sci., Org.Lett.等）上发表SCI论文60余篇，其中通讯作者论文54篇，被引用2000余次。多篇研究论文被国际专业学术期刊（Cell Research, OBC, SynFacts, Chin. J. Org. Chem,）作为亮点工作进行了报道。
1）
开发小分子蛋白质靶向降解技术（PROTACs）克服Ibrutinib耐药的B细胞恶性肿瘤。非霍奇金淋巴瘤（NHL）是B细胞恶性肿瘤的一种， 2015年引起全球约23万人死亡，仅美国每年新增病例6万余人。自从2013年被FDA批准，BTK共价抑制剂Ibrutinib一直是治疗多种非霍奇金淋巴瘤的一线用药，包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症。尽管如此，根据最新的临床数据报道，针对Ibrutinib已经出现了严重的耐药性。由于BTK蛋白481位半胱氨酸突变为丝氨酸（C481S），使得Ibrutinib的活性下降近500倍，临床数据已经证明这一突变是病人产生对Ibrutinib耐药的根本原因。本课题组通过构建新型小分子靶向蛋白降解剂，招募E3泛素化连接酶靶向降解BTK蛋白。新构建的BTK蛋白降解剂可以在多种B细胞恶性肿瘤中高效降解BTK蛋白。小分子蛋白降解剂对BTK依赖的野生型人B细胞淋巴瘤（HBL-1）细胞的抑制活性与临床一线用药Ibrutinib相当。更为重要的是，新策略可以靶向降解C481S突变的BTK蛋白，克服B细胞恶性肿瘤BTK激酶由于C481S突变引起的对临床一线药物Ibrutinib的耐药性（图一）。该工作为基于蛋白质降解技术进行抗耐药B细胞恶性肿瘤的药物研发提供了重要信息。（ 代表性工作：Cell Research,2018, 22. 779–781； Leukemia, 2019, 33, DOI: 10.1038/s41375-019-0440-x.)。
图一 开发蛋白质靶向降解技术（PROTACs）克服Ibrutinib耐药的B细胞恶性肿瘤
2）
基于Teixobactin的抗耐药菌先导化合物的开发。随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌以及耐万古霉素粪肠球菌等多重耐药病原微生物的不断加重，2014年，世界卫生组织宣布人类进入后抗生素时代。由于近30年来没有主要的新型抗生素被发现，人类开发新型抗生素迫在眉睫。2015年Lewis研究团队在Nature杂志报道了一种新型抗生素并命名为Teixobactin。其具有优异的杀死小鼠体内细菌的能力，且无毒副作用。最关键的是其并不会诱发细菌耐药性的产生，这一发现也是近30年来的首次。其作用靶点是构成细胞壁的前体lipid II和lipid III，由于它们结构保守所以不易产生耐药性。饶燏课题组通过建立汇聚式的合成路线实现了Teixobactin类似物高效快速的合成。并且寻找到新的类似物，其对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的抗菌活性与Teixobactin相当，在耐万古霉素的粪肠球菌的抗菌活性上要略优于Teixobactin（图二）。新化合物在小鼠抗感染模型中亦展现出良好的抗菌活性，在一次性给药1mg/kg的剂量下，小鼠存活率为100%（图三）。（ 代表性工作：Nature communications, 2019, 10, DOI: 10.1038/s41467-019-11211-y.; Journal of Medicinal Chemistry, 2018, 61, 3409-3421.)。
图二 Teixobactin结构改造示意图
图三 Teixobactin衍生物体内体外活性评价
3）
开发SP2 C-H 羟基化和SP2 C-H卤化反应。本课题组发展了一种钯催化的C-H键直接羟基化的新方法及其在重要药物杂环合成和直接药物修饰中的应用。该方法可以对很多药物直接进行羟基化修饰，如布洛芬类药物，来寻找新型高效低毒的治疗药物。同时课题组还开发了一种钯催化的C-H键直接卤化（氯化和溴化）的新方法及其在重要药物中间体合成和直接药物修饰中的应用。（ 代表性工作：Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 13070-13074.; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 4440-4444.)。
图四 饶燏课题组发展的代表性SP2 C-H 羟基化和SP2 C-H卤化反应
1.
Y. Zong, F. Fang, K. J. Meyer, L. Wang, Z. Ni, H. Gao, K. Lewis, J. Zhang, Y. Rao*; ‘Gram-scale Total Synthesis of Teixobactin Promoting Binding Mode Study and Discovery of More Potent Antibiotics’, Nature communications, 2019, 10, DOI: 10.1038/s41467-019-11211-y.
2.
Y. Sun, N. Ding, Y. Song, Z. Yang, W. Liu *, J. Zhu*, Y. Rao*, ‘Degradation of Bruton's tyrosine kinase mutants by PROTACs for potential treatment of ibrutinib-resistant Non-Hodgkin lymphomas’, Leukemia, 2019, 33, DOI: 10.1038/s41375-019-0440-x.
3.
X. Sun, J. Wang, X. Yao, W. Zheng, Y. Mao, T. Lan, L. Wang, Y. Sun, X. Zhang, Q. Zhao, J. Zhao, R-P. Xiao, X. Zhang*, G. Ji*, Y. Rao*, ‘A Chemical Approach for Global Protein Knockdown from Mice to Non-human Primates’, Cell Discovery, 2019, DOI: 10.1038/s41421-018-0079-1 (Highlighted in Cell Research)
4.
Z. An, W. Lv, S. Su, W. Wu*, Y. Rao*, ‘Developing potent PROTACs tools for selective degradation of HDAC6 protein’, Protein & Cell, 2019, DOI: 10.1007/s13238-018-0602-z.
5.
X. Yao, X. Sun, S. Jin, L. Yang, H. Xu, Y. Rao*, Discovery of 4-Aminoquinoline-3-carboxamide Derivatives as Potent Reversible Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors for the Treatment of Rheumatoid Arthritis, Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 62, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00329.
6.
Y. Yang, L. Cao, H. Gao, Y. Wu, Y. Wang, F. Fang, T. Lan, Z. Lou*, Y. Rao*, ‘Discovery, Optimization and Target Identification of Novel Potent Broad-Spectrum Antiviral Inhibitors’, Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 62, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00091.
7.
Y. Sun, X. Zhao, N. Ding, H. Gao, Y. Wu, Y. Yang, M. Zhao, J. Hwang, Y. Song, W. Liu *, Y. Rao*, ‘PROTAC-Induced BTK Degradation as a Novel Therapy for Mutated BTK C481S Induced Ibrutinib-Resistant B-Cell Malignancies’, Cell Research, 2018, 22, 779–781.
8.
Y. Zong, X. Sun, H. Gao, K. Meyer, K. Lewis, Y. Rao*, ‘Developing Equipotent Teixobactin Analogues Against Drug-Resistant Bacteria and Discovering A Hydrophobic Interaction Between Lipid II and Teixobactin’, Journal of Medicinal Chemistry, 2018, 61, 3409-3421.
9.
X. Sun, G. Shan, Y. Sun, and Y. Rao.* “A General Approach for Regio- and Chemoselective C-H Chlorination/Bromination of Electron-Deficient Arenes via Weak Coordination and A Preliminary Study of Priority Order of Relative Directing Group Ability”. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 4440-4444.
